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体系淋巴增生性疾病实验诊断与应用

时间:2019-06-24    点击: 次    来源:搜集转载    作者:佚名kmteckels.com - 小 + 大年夜

  【关键词】  淋巴体系;淋巴增生性疾病;霍奇金淋巴瘤;非霍奇金淋巴瘤
    【摘要】  淋巴体系增生可招致淋巴增生性疾病,淋巴增生性疾病可分为反响性(或免疫性)和恶性两大年夜类。激起淋巴增生性疾病有多种病因,本文重点简介了淋巴增生性疾病产生的病因和细胞形状学、免疫学、遗传学、分子生物学等检查在淋巴增生性疾病分类中的应用及意义。

    【关键词】  淋巴体系;淋巴增生性疾病;霍奇金淋巴瘤;非霍奇金淋巴瘤


     淋巴细胞是人体的重要免疫细胞。在各类抗原的感化下,淋巴细胞增殖和分化,参与免疫应对。并可使淋巴组织如淋趋承、胸腺、脾脏及黏膜等增生。淋巴体系增生可招致淋巴增生性疾病产生,淋巴增生性疾病可分为免疫性(或反响性)和恶性两大年夜类。


 1  淋巴增生性疾病的病因与分类


    1.1  免疫性或反响性淋巴增生性疾病  由免疫反响所惹起的淋巴体系增生性疾病,常伴淋巴细胞形状异常,故常被称为非典范淋巴增生(ail),多为良性,但也可生长成恶性[1]。(1)病毒:罕见致病病毒为eb病毒,所惹起的淋巴增生性疾病是感染性单核细胞增多症。wWw.relunwen.cOm其他病毒如大小胞病毒、人类免疫缺点病毒(hiv)、人类t细胞淋巴瘤/白血病i型病毒(htl-i)、sars病毒、疱疹病毒、风行性出血热病毒等也可招致非典范淋巴增生(ail)。(2)细菌及其他病原体:如结核杆菌、麻风、梅毒、布鲁杆菌、猫爪病、弓形体、组织胞浆菌、衣原体 (如性病淋巴肉芽肿)、利什曼原虫等。(3)移植后淋巴增生性疾病(ptld):1997年世界卫生组织(who)将移植后淋巴增生性疾病分为四类:①早期;②多形ptld;③单形(ptld);④其他少见型。ptld的病发率最高是在移植后1年。(4)药物:如免疫克制剂,抗淋巴细胞球蛋白、皮质激素、环孢素a、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等,这些药物惹起淋巴增生性疾病的机制,有些与ebv感染有关。(5)本身免疫性疾病:类风湿关节炎的患者,t细胞中存在一种缺点,不克不及克制ebv,易遭ebv感染,招致淋巴细胞增生。患者用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤治疗,轻易产生淋巴增生,停药后可恢复。而枯燥综合征患者产生淋巴增生,恶性病变的风险性为正常人的40倍。(6)遗传性免疫缺点:  x染色体连锁淋巴增生是一种由于x染色体突变而至免疫缺点性疾病,多见于男孩,有淋趋承肿大年夜,皮肤、肝、肺、骨髓、大年夜脑等部位可产生淋巴瘤。而wiskott-aldrich综合征,产生弥散性淋巴瘤约50%。(7)fas基因突变所惹起的本身免疫淋巴增生综合征(canale-smith综合征),是一种少见的淋巴增生疾病,其特点为淋巴细胞增生,凋亡受阻,并伴本身免疫性溶血,血小板增添,粒细胞增添。大年夜多产生在儿童,易演变成淋巴瘤。(8)缘由不明的不典范淋巴增生性疾病:   如castleman病(cd),又称血管滤泡淋巴增生或巨淋趋承增生症、组织细胞性坏逝世性淋趋承炎[也称坏逝世性淋趋承炎、病毒性淋趋承炎或kikuchi(菊池)病等]。castleman病(cd) 临床上可分为局限型和多中间型两种;根据病理组织学,又可分为透明血管(hv)型、浆细胞(pc)型和混淆型三类,以第一种多见。可生长为恶性淋巴瘤[2~6]。组织细胞性坏逝世性淋趋承炎,多见于西方人(日本、中国),产生在青壮年,临床上表示为发热,颈部淋趋承肿大年夜、常有痛,白细胞增高或增添,外周血中有异形淋巴细胞。


    1.2  淋巴系恶性增生性疾病  病因还没有解释,与病毒及相干病原体有关。  (1)病毒:如t细胞淋巴瘤/白血病i型病毒(htl-i)、hiv感染,当cd4+细胞降至50/mm3时,易惹起非霍奇金淋巴瘤(nhl);ebv与burkitt淋巴瘤相干;hcv感染的患者可产生边沿区b细胞淋巴瘤;产生漫溢型大年夜淋巴细胞淋巴瘤的风险性较正常人大年夜2倍以上。 


 (2)幽门螺旋杆菌  2003年nakamura等报导59例持续感染激起黏膜相干淋巴瘤(malt)患者中,幽门螺旋杆菌感染阳性者高达50例,用抗螺旋杆菌治疗后,41例完全减缓或部分减缓。 


 淋巴恶性增生可浸润至造血体系,惹起急性和慢性淋巴细胞性白血病;也可原发在淋趋承和淋巴组织,称之为恶性淋巴瘤[7,8]。1997年who根据细胞来源将淋巴组织恶性肿瘤分为b细胞、天然杀伤(nk)细胞/t细胞和霍奇金淋巴瘤三大年夜类。2001年who将恶性淋巴瘤又分为霍奇金淋巴瘤(hd)及非霍奇金淋巴瘤(nhl)两大年夜类,霍奇金淋巴瘤(hd)占恶性淋巴瘤14%。淋巴瘤的早期尽早期都可累及骨髓并伴白血病血象,除淋巴组织的活检外,从骨髓、血象和体腔积液中检查发明淋巴瘤细胞[9]。


 2  淋巴增生性疾病的实验室诊断


   淋巴增生性疾病的诊断必须根据临床表示、实验室检查包含血象及骨髓象,有时必须有淋趋承或病变部位的病理切片检查才能确诊。


    2.1  细胞形状学检查(1)反响性或免疫性淋巴细胞增生: 反响性增生的异形淋巴细胞大年夜多为幼淋或成熟淋巴细胞,如ebv所惹起的感染性单核细胞增多症,血象中可见泡沫型、不规矩型或幼淋细胞,也可见浆细胞样淋巴细胞,普通与白血病细胞不难辨别。反响性坏逝世性淋趋承炎的外周血中也罕见老练淋巴细胞,但无核仁,淋趋承活检可助辨别。


  (2)恶性淋巴增生性疾病: 急性淋巴细胞白血病细胞的原始细胞多见畸形。慢性淋巴细胞白血病外周血中增多的淋巴细胞,大年夜多是成熟淋巴细胞,属b细胞。漫溢型小淋细胞、漫溢型裂细胞和淋巴母细胞淋巴瘤易并发白血病,外周及骨髓血中所见淋巴细胞属老练或原始淋,形状畸形。霍奇金淋巴瘤(hl)在骨髓涂片中可见具有诊断价值的reed-steinberg细胞,血象普通无特别[1]。 


 (3)大年夜颗粒淋巴细胞增生(lgl)  有4种不合的临床表示:①反响性一过性增生,继发于感染,如结核等;②慢性lgl增生,病程呈良性,34%血液中存在本身抗体,类风湿因子2%阳性;③惰性lgl白血病,大年夜多产生在老年人,60%~70%有临床症状,表示为慢性粒细胞增添,贫血,多发性关节炎,甲氨喋呤、环孢素a、环磷酰胺治疗有效;④侵袭性lgl白血病,与侵袭性nk细胞白血病能够属同一恶性淋巴细胞增生性疾病,病程短,预后差[10,11]。


    2.2  免疫表型检查  淋系白血病中罕见免疫表型:


    (1)t系急淋:   cd2、cd7对急淋的特异性较高,胞浆cd3(ccd3)及膜外面cd3-(smcd3-)对t细胞急淋也有较高的诊断价值。t-all中以cd5和cd2合营表达者多见。10%cdl、cd4、cd8合营表达。(2)b系急淋:   hla-dr敏理性高,但特异性差;cd20、cd22对b系急淋特异性高,但敏理性较差。


  ①早期前b细胞急淋cdl9、cd24、cd34,50%成人b细胞急淋阳性;


  ②前b急淋,cμ阳性,cdl0 90%以上阳性,大年夜多属all-l1型;


  ③b细胞急淋cdl0、cdl9、cd20、cd24常阳性,75%形状学上属all-l3。中心成熟b smlg阳性,多见于all-l3型急淋。


   (3)慢性淋巴细胞白血病(cll):  重要为b细胞型,cd5多半阳性,多数阴性,cdl9、cd20、hla-dr阳性。smig弱阳性,以igm和igd为主。  


(4)特别类型白血病的免疫表型:   ①多毛细胞白血病cdl9、cd20、cd22、smig阳性,cd21阴性。cdllc、cd25、cdl9、cdl03(粘附因子抗原)阳性,有较高诊断价值。②80%~90%nk细胞白血病cdl6阳性,95%以上cd56阳性。cdl58a、b及cdl61、cd57也可呈阳性。  ③大年夜颗粒淋巴细胞白血病源自二类免疫表型细胞:来自cd3+及cd57+t细胞占85%;来自cd3-/cd56+nk细胞,占15%。大年夜颗粒淋巴细胞白血病必须与慢性(nk)lgl淋巴细胞增生相辨别。后种疾病中的大年夜颗粒nk细胞cd56(-)或表达弱(cd56-/+dim),cd11b(-/+dim),cd>(-/+dim)cd2+,cdllc,cd38(-/+dim)。


(5)间变性大年夜细胞淋巴瘤归并白血病这是一种好发于青壮年的淋巴瘤,约占成人nhl的2%~8%,约30%累及骨髓。间变性大年夜细胞淋巴瘤对化疗的后果较好。近几年实验研究注解,恶性组织细胞病的本质多为间变性大年夜细胞淋巴瘤(alcl)或噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hlh)。who公布的淋巴组织与造血组织肿瘤分类,恶性组织细胞病已不存在。


  其他淋巴瘤并发骨髓及外周血白血病血象和骨髓象中淋巴细胞免疫表型随淋巴瘤的病理类型而异,小淋巴细胞淋巴瘤与cll雷同。其他淋巴瘤如漫溢性大年夜b细胞淋巴瘤,肝脾γδ t细胞淋巴瘤,burkitt淋巴瘤,在外周血及骨髓中可见畸形瘤细胞,其免疫表型随淋巴瘤的类型而异。必须指出,白血病细胞的免疫抗原表达常随病程而有改变,有时难于断定,如有的免疫抗原表达可呈交*出现,或表达某一阶段不该表达的抗原,有时必须综合形状检查,乃至染色体检查成果,才能做出白血病类型的诊断。


    2.3  染色体检查  随着染色体检查究法的赓续改进,从g带、q带、r带显色,到荧光原位杂交(fish)、多色fish,在淋巴系恶性增生性疾病中发明染色体异常愈来愈多。 


 (1)急性淋巴细胞白血病(all): 染色体异常可高达92%,个中60%阁下为特异性染色体重排。①染色体数量异常:  如二倍体、假二倍体、正常二倍体、亚二倍体/近单倍体;②染色体缺掉: 如6q-、9q-、12p-等;③染色体构造异常、移位、重排:t细胞all罕见t(11;14)(p13;q11);t(10;14)(q24;q11);t(1;14)(p33;q11);t(10;14)(q24;q11);t(1;14)(p33;q11);t(8;14)(q24;q11);t(11;14)(p15;q11)。染色体断裂点常累及t细胞受体基因a/δ、β和γ,40%~50%的移位累及tcra/δ和tcrβ。b细胞all 罕见t(8;14)(q24;q32);t(4;11)(q21;q23);t(1;19)(q23;p13);t(9;22)(q34;q11);t(12;21)(p13;q22);t(2;8)(p2;q24)[1]。 

 (2)慢性b细胞增生性疾病:个中cll染色体异常者,+12可产生在30%的患者,add(14)(q32)的产生率为20%,del/t(13q)为20%,del(11q)>10%,del(6q)为10%;幼淋细胞白血病50%可产生add(14)(q32)。毛细胞白血病20%有可产生add(14)(q32);多发性骨髓瘤1q异常者占40%,浆细胞白血病70%有lp/lq异常,50%有add(14)(q32)。 


(3)慢性t细胞增生性疾病:慢性t细胞白血病40%有4qll重排;慢性幼淋细胞白血病50%有此核型异常;成人t细胞白血病25%有del(6q),20%有add(14q);sezary综合征30%有del/t(2p)。


  (4)霍奇金淋巴瘤(hl):染色体异常较非霍奇金淋巴瘤(nhl)少10倍。1/3的病人染色体l(缺掉、移位、反复、异染色体1)。14q+(多半14q32)约见于20%的病例。t(11;14)及t(14;18)少见。15%的病人有6号染色体长臂长短不等、缺掉。3q、7q、12p及13p异常较nhl多见,罕见者为1、3、7、8及21号染色体数量上的改变。  (5)非霍奇金淋巴瘤(nhl):约有80%的患者显示克隆性染色体异常。罕见异常为add(14)(q32);t(14;18);t(8;14);del(6q);i(17)(q10);+3;+7;+12;+18及+21。


    2.4  分子生物学检查  基因异常和突变是各类恶性肿瘤病发的根来源基本因。检测与恶性肿瘤病发相干的基因异常和突变,除细胞遗传学(染色体)检查外,分子生物学检查是重要和基本的手段。染色体异常所累及的基因,须要进一步用分子生物学技巧予以弄清,这对进一步懂得恶性肿瘤的病发机制、临床诊断和治疗起了很大年夜的推动感化[12~15]。很多新的分子生物学检查究法,如rt-pcr(逆转录pcr)、real-time pcr(值时pcr)、长链pcr、变性梯度凝胶电泳、恒定变性凝胶电泳、毛细管电泳、可变数量串连反复序列、序列扫描、碱基切割、直接测序、芯片技巧(dna、寡核苷酸、蛋白质)、飞翔时间质谱分析等已用于临床诊断和研究。3  淋巴增生性疾病的治疗与预后  急性淋巴细胞白血病(all)与急性非淋巴细胞白血病(anll)的治疗筹划不雷同,急淋普通用含有激素、长春新碱、阿霉素或柔红霉素的治疗筹划。门冬酰胺酶普通对all有效。b细胞型和t细胞型all的治疗筹划虽无大年夜的差别,但免疫表型、染色体的改变和有些基因的改变可影响疗效和预后。 


 淋趋承病理检查是精确诊断淋巴瘤类型必很多的手段,淋巴瘤侵袭骨髓及并发白血病时,骨髓象和血象中所见淋巴瘤细胞从形状、免疫表型、细胞遗传学及分子生物学检查所得的成果,对淋巴瘤的类型诊断非常重要,有时起关键性感化,特别是不伴外周淋趋承肿大年夜或结外病变的病例。  今朝,尚不克不及根据t或b型淋巴瘤采取不合的治疗筹划,经典筹划还是以chop为基本的结合化疗或放疗。中低度intil的有效力可达60%~80%。高度恶性的类型增长化疗药物,如bacop(博来霉素、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松)、cop-blam(cop+博来霉素、丙卡巴肼)、m-bacob(甲氨蝶呤、四氯叶酸、博来霉素、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松等)。低度恶性nhl可用核苷拟似类药物,如复达拉滨和2-cda等,有效力可达80%。hl用copp、mopp/abvd(阿霉素、博来霉素、氮烯咪胺、长春碱)治疗,80%的病人可获完全减缓,10年存活率可达60%。    淋巴增生性疾病的分类和诊断办法已有了很大年夜的停顿,使临床任务者对这些疾病的熟悉有了很大年夜的进步,特别是根据形状、免疫分型、染色体分析和结合基因研究的深刻,可望对淋巴增生性疾病的病发机制取得进一步的熟悉,研究开辟更加有效的治疗药物。


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